Mặc dù có bằng chứng đáng kể rằng con người đã sống trong vùng Tây Bắc Thái Bình Dương 15.000 năm trước đây, ghi nhận đầu tiên về các hoạt động của con người tại nơi mà ngày nay là Oregon được nhà khảo cổ Luther Cressman khám phá vào năm 1938. Ông đã tìm thấy những đôi dép bằng vỏ cây sage gần Đồn Rock Cave. Điều đó chứng tỏ là con người đã sinh sống tại Oregon ít nhất là 13.200 năm trước đây.[6] Khoảng năm 8000 trước Công nguyên, có nhiều khu định cư khắp nơi trên tiểu bang, đa số tập trung dọc theo hạ lưu Sông Columbia, trong các thung lũng miền tây, và quanh các nhánh sông duyên hải.

Vào thế kỷ 16, Oregon là nơi cư ngụ của nhiều nhóm người bản thổ châu Mỹ, bao gồm Bannock, Chasta, Chinook, Kalapuya, Klamath, Molalla, Nez Perce,Takelma, và Umpqua.[7][8][9][10]

James Cook khám phá ra duyên hải năm 1778 trong lúc tìm kiếm Thủy đạo Tây Bắc (Northwest Passage). Cuộc thám hiểm của Lewis và Clark đã đi qua vùng này trong cuộc hành trình khám phá Vùng đất mua lại Louisiana. Họ xây một đồn lủy mùa đông cho họ là Đồn Clatsop gần cửa Sông Columbia. Các cuộc thám hiểm của Lewis và Clark (1805–1806) và David Thompson của Vương quốc Anh (1811) đã công bố có rất nhiều thú lấy da trong khu vực. Năm 1811, nhà tài phiệt New York tên là John Jacob Astor đã xây dựng Đồn Astoria tại cửa Sông Columbia như một trạm miền tây cho Công ty Da thú Thái Bình Dương.[11] Đồn Astoria là khu định cư thường trực đầu tiên của người da trắng tại Oregon.

Trong Chiến tranh năm 1812, người Anh đã giành được kiểm soát tất cả những trạm thu mua của Công ty Da thú Thái Bình Dương. Trong thập niên 1820 và 1830, Công ty Vịnh Hudson của người Anh đã chi phối Tây Bắc Thái Bình Dương từ tổng hành dinh Khu Columbia của họ tại Đồn Vancouver (do John McLoughlin là Khu vực trưởng xây dựng năm 1825 ở phía bên kia Sông Columbia của Portland, Oregon ngày nay).

Năm 1841, người đánh bẫy thú tài tình và cũng là nhà thương buôn tên là Ewing Young mất với số tài sản khá lớn nhưng không có người thừa kế, và cũng không có hệ thống pháp lý nào để định đoạt về tài sản của ông. Một cuộc họp được tổ chức sau đám tang của Young mà trong đó có đề nghị thành lập một chính quyền tài phán. Tiến sĩ Ira L. Babcock được bầu làm Thẩm phán Tối cao. Babcock triệu tập hai cuộc họp năm 1842 tại Champoeg để thảo luận về sói và những con vật khác đáng quan tâm. Các buổi họp này dọn đường cho một cuộc họp toàn dân năm 1843 mà kết quả là thành lập một chính quyền lâm thời do một ủy ban hành pháp lãnh đạo gồm có David Hill, Alanson Beers, và Joseph Gale. Chính quyền này là chính quyền công lập đầu tiên của Xứ Oregon trước khi sáp nhập vào Hoa Kỳ.

Đường mòn Oregon rót vào vùng này nhiều người định cư mới, bắt đầu từ 1842–1843 sau khi Hoa Kỳ đồng ý với Vương quốc Anh cùng định cư Xứ Oregon. Biên giới được giải quyết năm 1846 bằng Hiệp ước Oregon sau một thời kỳ tưởng chừng cả hai sẽ lâm vào chiến tranh lần thứ ba trong 75 năm. Tranh chấp biên giới Oregon giữa Hoa Kỳ và Bắc Mỹ thuộc Anh được giải quyết theo vĩ tuyến 49 độ. Lãnh thổ Oregon được chính thức tổ chức năm 1848.

Định cư gia tăng nhờ vào Đạo luật ban cấp đất năm 1850 cùng với việc cưỡng bức di dời dân số người bản thổ vào các khu dành riêng cho người bản thổ châu Mỹ tại Oregon. Tiểu bang được gia nhập Liên bang vào ngày 14 tháng 2 năm 1859.

Lúc bộc phát Nội chiến Hoa Kỳ, các lực lượng chính quy Hoa Kỳ được lệnh rút về miền Đông Hoa Kỳ. Kị binh tự nguyện được chiêu mộ tại California và được đưa lên phía bắc đến Oregon để giữ trật tự và bảo vệ dân chúng. Đệ nhất Kị binh Oregon phục vụ cho đến tháng 6 năm 1865.

Trong thập niên 1880, việc đưa vào hoạt động các tuyến xe lửa đã giúp cho việc mua bán gỗ, lúa mì của tiểu bang cũng như sự phát triển nhanh hơn các thành phố của nó.

Sự mở rộng công nghiệp bắt đầu một cách nghiêm chỉnh theo sau việc xây dựng Đập nước Bonneville năm 1943 trên Sông Columbia. Năng lượng, thực phẩm, và gỗ của Oregon đã giúp khởi động phát triển miền Tây Hoa Kỳ.

Tiểu bang có một lịch sử dài xung đột: người bản thổ châu Mỹ với các người đánh bẫy thú Anh, người Anh với dân định cư từ Hoa Kỳ, các nhà nuôi gia súc với các nông gia, các thành phố giàu và phát triển với các khu nông thôn nghèo đã được thành lập, những người khai thác gỗ với những nhà hoạt động môi trường, người theo chủ nghĩa da trắng siêu đẳng với những người chống kỳ thị chủng tộc, chủ nghĩa cấp tiến xã hội với chủ nghĩa bảo thủ, những người ủng hộ phúc lợi xã hội với các nhà hoạt động chống tăng thuế, và người bản xứ Oregonia với người California. Người Oregonia cũng có một lịch sử dài với những tư tưởng ly khai. Nhiều người tại nhiều vùng khác nhau và mọi phía trong giới chính trị cố tìm cách thành lập những tiểu bang khác và thậm chí quốc gia khác. (Xem bài: Tiểu bang Jefferson, Cascadia và Ecotopia.)Các vấn đề đưa ra để bầu cử của tiểu bang Oregon thường có những lời đề nghị theo chiều hướng bảo thủ chính trị (thí dụ như các đề nghị đưa ra là chống đồng tình luyến ái, ủng hộ tôn giáo) bên cạnh với các lời đề nghị theo chiều hướng chính trị tự do.